Recettori GABA-A nei feti Down e in condizioni fisiologiche
DIANE RICHMOND
NOTE
E NOTIZIE - Anno XV – 16 dicembre 2017.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
I risultati di numerosi studi
recenti hanno evidenziato l’importanza della differente composizione in
subunità dei recettori GABA-A del neurotrasmettitore inibitorio (ac. γ-aminobutirrico
o GABA) più importante del sistema nervoso centrale dei mammiferi. La funzione,
la regolazione e la distribuzione cellulare delle subunità di questa classe
recettoriale sono state bene indagate e documentate nel cervello dei roditori
adulti, e sono state riconosciute associazioni con numerosi disturbi
neurologici. Nella considerevole mole di dati fornita dalla ricerca,
sorprendentemente mancano informazioni circa la distribuzione cellulare e
subcellulare delle subunità dei recettori GABA-A e la regolazione della loro
espressione nel cervello fetale umano normale e patologico.
Milenkovic e colleghi di un numeroso gruppo di ricerca hanno provveduto a fornire
interessanti elementi studiando, nel cervello di feti normali ed affetti da
sindrome di Down, le subunità dei GABA-A nelle cellule nervose dell’ippocampo
in corso di sviluppo. Il progetto di ricerca era basato sull’ipotesi che la
composizione polipeptidica di questi recettori abbia un ruolo nello sviluppo di
disturbi neuroevolutivi. Il lavoro, che ha consentito di realizzare una mappa
regionale e subcellulare della distribuzione delle principali subunità dei
recettori GABA-A nelle popolazioni neuroniche dell’ippocampo di feti normali e
affetti da sindrome di Down, ha ottenuto risultati di notevole interesse.
(Milenkovic I., et al., GABAA
receptor subunit deregulation in the hippocampus of human foetuses with Down
syndrome. Brain Structure & Function –
Epub ahead of print doi: 10.1007/s00429-017-1563-3, 2017).
La provenienza
degli autori è la seguente: Department of Neurology, Neurodegeneration
Research Group, Institute of Neurology, Center for Brain Research, Department
of Molecular Neuroscience, Medical University of Vienna, Vienna (Austria);
Department of Neuropathology, Academic Medical Center, Center for Neuroscience,
University of Amsterdam, Amsterdam (Paesi Bassi); Department of Medical Chemistry, University of
Szeged, Szeged (Ungheria); Institute of Experimental
Medicine, Hungarian Academy of Sciences, Budapest (Ungheria);
Department of Genetics and Behavioral Neuroscience, Gunma University School of
Medicine, Maebashi (Giappone); Paracelsus Medical
University, Salzburg (Austria); Department of Neuroscience, Karolinska
Institutet, Stockholm (Svezia).
Il principale
neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso centrale dei mammiferi fu
scoperto da Roberts ed Awapara nel 1950; studi
elettrofisiologici nei 15 anni successivi dimostrarono il ruolo di mediatore
chimico sinaptico del GABA. Nei decenni successivi è divenuta chiara
l’importanza cruciale dei sistemi neuronici GABAergici nel sistema nervoso
centrale e, in particolare, nell’encefalo: l’insieme delle funzioni corticali è
condotto e regolato dall’inibizione, che svolge un ruolo fondamentale in tutti
i principali circuiti di cervello, cervelletto e tronco encefalico.
L’alterazione della funzione GABAergica è stata rilevata e studiata in numerosi
disturbi neurologici e psichiatrici, molti dei quali caratterizzati da
ipereccitabilità, che si possono ricondurre alle categorie di questo elenco
sommario: 1) malfunzioni dello sviluppo, ritardo mentale, epilessia; 2)
disturbi del sonno; 3) dipendenza da sostanze psicotrope (specialmente
alcolismo); 4) alterazioni dell’elaborazione senso-motoria, inclusi vari tipi
di disturbi dell’apprendimento; 5) schizofrenia e psicosi correlate; 6)
disturbi della coordinazione motoria, quali la discinesia tardiva, la malattia
di Huntington e la malattia di Parkinson.
Ormai da molti decenni si
impiegano nella farmacoterapia psichiatrica molecole ad azione sedativo-ipnotica,
quali le benzodiazepine, che si legano al recettore GABA-A, producendo effetti ansiolitici
e favorenti il sonno fisiologico; è stato anche dimostrato che l’azione
deprimente il sistema nervoso centrale dei principali anestetici generali di impiego
clinico, si svolge attraverso un rinforzo della trasmissione sinaptica
inibitoria mediata dai recettori GABA-A.
La sperimentazione dei primi
farmaci diretti a potenziare l’azione del GABA, a causa della diffusione delle
sinapsi GABAergiche praticamente in ogni area del cervello e delle altre
formazioni del sistema nervoso centrale[1],
determinava effetti troppo generalizzati, causando l’inibizione indesiderata di
una notevole quantità di circuiti. La necessità di disporre di molecole ad
azione più selettiva promosse un intenso lavoro di ricerca, che portò
all’identificazione di due classi distinte di recettori: i GABA-A, che sono
canali ionici del cloro regolati dal ligando, e i GABA-B, che sono recettori
accoppiati a proteine G e ad una varietà di effettori.
I recettori GABA-A sono membri
di una superfamiglia di canali ionici recettoriali regolati da ligando,
costituiti da un pentamero pseudo-simmetrico che attraversa la membrana
formando un canale ionico del Cl-. Il legame del GABA o di analoghi
strutturali ad attività agonistica apre il canale ionico del cloro. In termini
di struttura molecolare il complesso recettore
GABA-A canale ionico è una glicoproteina eteropentamerica di circa 275 kDa
costituita da combinazioni di almeno 19 diversi, ma strettamente correlati,
prodotti genici polipeptidici. Le subunità sono tutte di circa 55 kDa e
presentano dal 20 al 30% di identità di sequenza fra le classi, e il 70% di
identità all’interno della stessa classe: α1-6, β1-3, γ1-3,
δ, ε, θ, π e ρ1-3. Per la distribuzione si rimanda
alle trattazioni specialistiche, e si ritorna allo studio qui recensito.
Milenkovic e colleghi,
nell’ipotesi che la particolare composizione in subunità dei recettori GABA-A
abbia un ruolo causale in vari disturbi neuroevolutivi, hanno studiato
l’ippocampo in corso di sviluppo nel cervello di feti normali e feti affetti da
sindrome di Down.
Nell’ippocampo dei feti
portatori di trisomia 21, tra le subunità α1-3 e γ2 valutate, i
ricercatori hanno rilevato profili di espressione significativamente alterati
delle subunità α1, α3 e γ2, con α3 quale catena
polipeptidica maggiormente alterata. In pratica, nei feti con sindrome di Down
le subunità α3 erano selettivamente ipo-espresse in tutte le sub-regioni
in cui è ripartito l’ippocampo, in tutti i periodi di sviluppo previsti dal
protocollo per la verifica, presentando una discordanza di sviluppo rispetto
alla loro distribuzione simil-adulta nel periodo
precoce dello sviluppo fetale.
Milenkovic e colleghi hanno ipotizzato che gli accresciuti livelli del precursore
della proteina amiloide (APP, da amyloid precursor protein), e particolarmente i frammenti neurotossici βA
(β-amyloid)
1-42, potrebbero compromettere l’espressione genica di α3, verosimilmente
facilitando una differenziazione neuronica prematura. Coerentemente con tale
interpretazione, i ricercatori hanno rilevato la presenza di un contenuto più
elevato di APP nell’ippocampo dei feti portatori della trisomia.
La verifica in un modello
cellulare ha fornito una convincente conferma: peptidi βA1-42 solubili
somministrati a cellule SH-SY5Y di neuroblastoma in coltura, aumentate per la
differenziazione verso un fenotipo neuronico indotta dall’acido retinoico,
facevano rilevare una riduzione dei livelli di α3.
Nel complesso, il lavoro
sperimentale di questo studio, per il cui dettaglio si rinvia alla lettura
integrale del testo dell’articolo originale, ha consentito di realizzare
un’accurata mappa topografica regionale e subcellulare delle subunità
recettoriali principali dei recettori GABA-A, nelle popolazioni neuroniche
identificate nell’ippocampo di feti fisiologici ed affetti da sindrome di Down,
ed ha associato l’accresciuto carico di β-amiloide con una discordante
regolazione in basso delle subunità α3.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
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[1] Si ricorda che nel midollo spinale umano il neurotrasmettitore inibitorio preferito è la glicina e non il GABA come nel cervello.